Наследственная предрасположенность

Особенности генотипа определяют видовую чувствительность плода к действию одного и того же лекарственного препарата [Дыбан А. П., Баранов В. С., Акимова И. М„ 1970]. Так, например, к талидомиду плод человека в 60 раз чувствительнее, чем плод мыши, в 100 раз — чем плод крыс, в 200 раз — чем плод собаки и в 700 раз — чем плод хомячка [Nadykaldine P. I., 1984].
В обзоре D. P. Hays (1981) представлены данные, характеризующие частоту пороков развития при действии одного и того же лекарственного средства у разных видов беременных животных (табл. 6).
Причины различных реакций на тератогенное воздействие лекарственных препаратов в настоящее время изучены недостаточно. По-видимому, они зависят от путей метаболизма и способов образования токсичных метаболитов у некоторых видов лабораторных животных. Роль генотипа в тератогенезе показана в исследованиях, установивших различную чувствительность к лекарственным препаратам для различных видов животных и их линий одного и того же вида животных (табл. 7).
Особенности генотипа определяют также индивидуальную чувствительность плода к повреждающему действию лекарственных препаратов. Так, например, при использовании талидомида в одинаковых дозах и в одни и те же сроки беременности аномалии развития плода были зарегистрированы у 20% беременных, причем степень их выраженности существенно варьировала [Nadykaldine P. I., 1984].
В настоящее время конкретные механизмы этого явления не изучены. По аналогии с причинными факторами индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам в постнатальном периоде можно предполагать, что данная закономерность обусловлена преимущественно наследственно детерминированными различиями.
Роль особенностей генотипа в тератогенном действии лекарственных средств подтверждают результаты популяционных исследований, проведенных на людях, свидетельствующие о том, что частота пороков развития неодинакова у представителей различных рас и национальностей. D. P. Hays (1981) проанализировал частоту основных пороков развития у англичан, китайцев и американцев (табл. 8).
Вопрос о роли материнского организма в действии лекарственных веществ на плод может быть рассмотрен в двух взаимодополняющих аспектах. Во-первых, количество лекарственных препаратов, поступающих к плоду, существенно зависит от особенностей фармакокинетики препаратов в организме беременной. При этом существенное значение приобретают особенности патологического процесса у беременной. Так, например, при значительном увеличении объема внеклеточной жидкости, наблюдающемся при поздних токсикозах беременных, увеличивается объем распределения лекарственного вещества в организме женщины и вместе с тем снижается объем его распределения в организме плода.
Качественные и количественные особенности влияния лекарственных веществ на плод зависят также от функционального состояния организма беременной, что было экспериментально подтверждено в опытах, проведенных на беременных белых крысах, у которых путем иммобилизации моделировали состояние стресса. Иммобилизация не сопровождалась тератогенным эффектом, но способствовала увеличению постимплантационной гибели зародышей. На этом фоне существенно усиливалось эмбриолетальное и тератогенное действие салицилата натрия. Если салицилат натрия, введенный на 10-й день беременности в дозе 200 мг/кг, не вызывал повреждения плода, то введенный в этой же дозе на фоне иммобилизации он вызывал уродства у 6,8% эмбрионов [Чеботарь Н. А., 1969].
В опытах на овцах установлено, что стимуляция сократительной функции матки окситоцином, простагландином F2?, метилэргометрином на фоне моделированного постгеморрагического синдрома, приводящего к дефекту транспортнотрофической функции плаценты, приводит к резкому ухудшению состояния внутриутробного плода [Филимонов В. Г., 1976].
Вполне реальной является также ситуация, при которой плод реагирует на введенный беременной лекарственный препарат даже при условии, если этот препарат не проникает через плацентарный барьер. Опосредованное влияние лекарственных веществ на плод в этой ситуации определяется функциональными сдвигами в организме беременной. Так, например, одним из осложнений при лечении ганглиоблокаторами беременных с поздними токсикозами может быть гипоксия плода. Это обусловлено возникающим под влиянием ганглиоблокаторов резким падением уровня артериального давления в организме беременной, снижением маточно-плацентарного кровотока, вследствие чего у плода могут возникнуть проявления острой кислородной недостаточности.
Так как большинство лекарственных средств проходит через плацентарный барьер, то эти вещества, вводимые беременным, могут оказать существенное влияние на потомство.
К числу лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых во время беременности и родов, относят средства для обезболивания родов (наркотические анальгетики, местные анестетики и др.), средства, применяемые для лечения экстрагенитальных заболеваний (противосудорожные, антикоагулянты и др.). Ниже приведены обобщенные данные о влиянии ряда лекарственных средств на новорожденного при их введении женщинам в конце беременности и в момент родов [D. J. Birkett, J. J. Grygiel, 1981].
Таким образом, уяснение основных закономерностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ в системе мать — плацента — плод — новорожденный позволяет составить общие представления об их эмбриотоксических, тератогенных и фетопатических свойствах, что в значительной степени облегчает понимание вопроса частной фармакологии и токсикологии плода.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий
SQL - 47 | 0,139 сек. | 12.48 МБ