Особенности химического строения лекарственных препаратов

В настоящее время дискутируется вопрос о специфичности повреждающего действия химических, в том числе лекарственных, веществ на эмбриональное развитие. Безусловно, определяющей является стадия эмбриогенеза, в течение которой действует повреждающий агент. Однако имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что различные химические препараты могут индуцировать неоднотипные изменения в эктодерме гаструлы амфибий [Светлов П. Г., 1978]. В связи с этим, по мнению автора, не следует исключать специфичность действия того или иного химического вещества, так как не только стадия эмбрионального развития, но и особенности химического строения альтерирующего агента определяют результат его повреждающего влияния на плод.
Зависимость между характером, степенью повреждающего действия на плод и особенностями химического строения лекарственных препаратов установлена для антидиабетических сульфаниламидов [Бариляк И. Р., 1965], антималярийных препаратов [Дыбан А. П., Дыбан А. П. и др., 1965, 1966], производных пиридинаурацила и его аналогов [Космачевская Э. А., Тиходеева И. И., 1968], антигистаминных препаратов [King С. Т. G. et al., 1965] и др. Как отмечают Н. М. Смольникова и соавт. (1982), большинство лекарственных препаратов не вызывает врожденных пороков развития, что свидетельствует о специфичности тератогенного эффекта. Значение специфичности химического агента для определения степени его повреждающего влияния на плод показано W. J. Jusko (1972) при анализе взаимодействия молекулярных механизмов тератогенов различного химического строения с рецепторами клеток плода. Было установлено, что соединения типа талидомида и циклофосфамида являются абсолютными тератогенами, действие которых проявляется при введении самых минимальных доз лекарственного препарата. В отличие от этих соединений тератогены типа гидроксилмочевины и фторурацила оказывают повреждающее действие на плод при достижении определенной (пороговой) концентрации.
Зависимость между химическим строением препаратов, степенью и характером их повреждающего (тератогенного и эмбриолетального) влияния на плод исследована нами в отношении дихлоргидратов и бисчетвертичных аммониевых солей 2-(?-диалкиламиноалкил) — пиридина в соответствии с формулами [Бариляк И. Р., Тараховский М. Л., 1972, 1973а, б; Тараховский М. Л., Бариляк И. Р., 1977]:
где n = 1,2; R1, R2— этил, пропил, морфолил, пиперидил.
где n = 2; R1, R2 — метил, этил, морфолил, пиперидил. Повреждающее влияние производных пиридина на плод установлено во время опытов на белых беспородных крысах, которым вводились однократно на 1-й, 9-й и 13-й дни беременности внутрибрюшинно водные растворы лекарственных препаратов в дозах, составляющих 1/3 ЛД50. Первым днем беременности считался день обнаружения сперматозоидов во влагалищных мазках. Крысам контрольной группы в те же сроки вводили внутрибрюшинно 2 мл изотонического раствора хлорида натрия. На 20-й день беременности животных забивали, вскрывали и подсчитывали число мест имплантаций в матке, количество погибших и живых (нормальных и аномальных) зародышей; в яичниках — количество желтых тел. После фиксации в жидкости Буэна у части эмбрионов проводилось исследование состояния внутренних органов при помощи микроанатомической методики Вильсона, у остальных — после фиксации в 96% этиловом спирте — костной системы при помощи тотальных препаратов, окрашенных ализариновым красным. Токсичность соединений для взрослых животных исследовалась в опытах на беспородных белых мышах обоего пола, масса которых составляла в среднем 17—24 г. ЛД5о рассчитывали по методу Miller a. Teinter в модификации М. Л. Беленького (1963). Лекарственные препараты вводились внутрибрюшинно в виде 0,5—2% водных растворов. Гибель мышей регистрировалась в течение 2 сут.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий
SQL - 45 | 0,142 сек. | 11.43 МБ