Противосудорожные средства-2

В настоящее время дискутируется вопрос о том, являются ли выявленные при эпилепсии эмбриопатии следствием самого заболевания или возникают в результате приема матерью противоэпилептических средств в период интенсивного органогенеза. Имеется достаточно оснований для того, чтобы считать второе предположение наиболее правильным [Dietrich Е. et al, 1979; Jader Е. et al, 1979]. Об этом свидетельствуют экспериментальные исследования Н. Tuchmann-Duplessis, L. Mercier-Parot (1973); L. Mer-cier-Parot, H. Tuchmann-Duplessis (1974), согласно которым введение дифенина беременным животным (крысам, мышам) в период интенсивного органогенеза вызывало развитие уродств у их потомства в виде расщепления верхнего неба, гидронефроза, недоразвития пальцев и др.
Экспериментальные данные о возникновении тератогенного эффекта вследствие назначения дифенина приведены в работе К. Н. Pinnel, G. F. Chernoff (1982). Самкам мышей нейрологического мутанта «дрожания» за 15 мин до спаривания, а затем в течение 18 дней беременности назначали с водой дифенин в дозах 12 мкг/мл и 60 мг/мл. Увеличение дозы препарата приводило к выраженному снижению частоты спонтанных судорог и вместе с тем к возрастанию числа плодов с аномалиями развития центральной нервной системы, сердца, почек, костной системы.
Роль стереоизомерии лекарственных препаратов в эмбриолетальном и фетотоксическом эффектах дифенина и его метаболита нирванола выявлена в экспериментах с однократным введением этих веществ мышам линии Smiss ICR на 10-й день беременности. L-изомер нирванола был в 8 раз активнее d-изомера по эмбриолетальному эффекту; d-изомер дифенина снижал массу тела плодов на 11 % больше, чем 1-изомер [Wells P. G, Kupfer A, Lawson J. А., Harbison R. D., 1980].
В механизме повреждающего влияния дифенина на плод существенное значение имеет его гонадотоксический эффект. Введение 400 мг/кг препарата с кормом мышам-самкам линии Swiss в течение 3 нед до зачатия приводило к возникновению уродств развития плода, уменьшению числа эмбрионов. При этом дифенин существенно не влиял на содержание фолиевой кислоты и ее метаболизм в организме самок и плодов [Hansen D. К-, Billins Е, 1985]. Гонадотоксический эффект выявлен также у вальпроевой кислоты и карбамазепина. Введение этих лекарственных препаратов самкам крыс линии Wistar в дозах 30 и 20 мг/кг соответственно подкожно с 2-недельного возраста в течение 3 мес приводило к уменьшению массы гонад. Введение аналогичных доз препаратов самцам вызывало уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности. При спаривании самцов, получавших вальпроевую кислоту, с интактными самками у последних снижалась плодовитость. Подобный эффект для карбамазепина не выявлен [Cohn D. Е., Hommonai Z, Paz G. F., 1982].
Данные о возникновении под влиянием дифенина эмбриопатий дополняются экспериментально установленным свойством этого препарата вызывать патологические поведенческие реакции у подопытных животных. Внутримышечное введение белым крысам дифенина в дозе 1000 мг/кг на 9-й, 10-й или 13-й день беременности вызывало значительные изменения поведения у потомства в возрасте 10 нед [Mulleuix Ph., Tassihari М. Sh., Keith D. A, 1983].
Как свидетельствуют экспериментальные данные, ежедневное подкожное введение мышам линии NMPJ вальпроевой кислоты в дозе 400 мг/кг с 7-го по 15-й день беременности приводит к увеличению числа резорбированных плодов, к снижению массы тела плодов, а также к появлению уродств развития в виде экзэнцефалии [Nau Н. et al, 1981; Nau Н, 1985].

Экспериментальные данные о тератогенном влиянии ряда противосудорожных препаратов подтверждаются клиническими наблюдениями. О наличии у противосудорожных препаратов тератогенного эффекта свидетельствуют популяционные исследования. Так, например, частота врожденных уродств у новорожденных в графстве Кардифф (Англия) за 7-летний период наблюдений составила 2,7%. Если беременные женщины, страдающие эпилепсией, принимали противосудорожные средства в I триместре беременности, частота врожденных уродств плодов увеличивалась до 6,7%. Наряду с этим до 1,5% возрастала частота психических нарушений у детей. Перинатальная смертность повысилась с 28,6 до 42,5%.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий
SQL - 47 | 0,123 сек. | 12.51 МБ