Фармакокинетика лекарственных препаратов в организме плода-2

Большая часть ферментов, определяющих возможность метаболизма лекарственных средств в печени и их элиминации, также проявляет низкую активность к моменту рождения ребенка. Ферменты так называемой I фазы метаболической реакции, зависящие от цитохрома Р-450, достигают уровня, характерного для взрослых, к концу первой недели жизни. Ферменты II фазы реакции достигают этого уровня в более поздние сроки. Ацетилирование является низким в течение первых 4 недель жизни ребенка; конъюгация с глюкуроновой кислотой недостаточно активна к концу 2-го месяца, а конъюгация с глутатионом и аминокислотами достигает уровня взрослых к концу 3-го месяца жизни ребенка.
Одни и те же лекарственные вещества, например сульфаниламиды, ацетилируются в основном в первые дни жизни ребенка. Их глюкуронизация наблюдается значительно позже. Примером проявления токсического действия лекарственных средств на плод и новорожденного вследствие их низкого уровня метаболизма в печени является так называемый серый синдром, возникающий при использовании левомицетина в конце беременности. Если у взрослых период полуэлиминации левомицетина равен 4 ч, то у новорожденных этот период составляет 24 ч. При введении новорожденным левомицетина в среднетерапевтических дозировках, назначаемых взрослым, токсическая концентрация препарата в крови новорожденного, равная приблизительно 100 мкг/мл, может сохраняться на протяжении 4—6 дней [Gladtke Е., 1981]. Так как у новорожденных отмечается сниженная концентрация белка в сыворотке крови, а также имеется сниженная по сравнению со взрослыми способность лекарственных средств связываться с белками сыворотки крови, у них нередко возникает опасность появления гипербилирубинемии. Наряду с левомицетином такие препараты, как сульфаниламиды, салицилаты, кофеин, бензоаты и дифенин, могут также вытеснять билирубин из его соединения с альбумином, в результате чего желтуха новорожденных может развиваться и при относительно низких концентрациях этих веществ в крови новорожденных.
Исследования фармакокинетики у новорожденных свидетельствуют о том, что у них отмечается низкая способность осуществлять окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов. Это, в частности, установлено при введении теофиллина недоношенным новорожденным. При этом в моче у них определяли только неизмененный теофиллин, что свидетельствовало об отсутствии окислительного метаболизма этого препарата [Alridge A. et al., 1979]. Можно предположить, что снижение окислительной ферментативной активности печени новорожденных объясняется конкуренцией между лекарственными средствами и эндогенными субстратами, в первую очередь стероидами, содержащимися в высоких концентрациях в сыворотке крови матери перед рождением ребенка.
Хотя большинство лекарственных средств, подвергающихся окислению, имеют у новорожденных более длительный период полуэлиминации, известны случаи, свидетельствующие о том, что этот процесс не закономерный.
Многие процессы, определяющие степень выведения лекарственных средств из организма, у новорожденных протекают менее активно, чем у детей старших возрастных групп. Так, клиренс инулина, определяющий уровень гломерулярной фильтрации, составляет у новорожденных приблизительно 1 мл/(мин-кг), в то время как у детей в возрасте четырех недель он равен 3,5 мл/(мин-кг). Клиренс парааминогиппуровой кислоты, определяющий уровень секреции в канальцах почек, составляет у новорожденных 2 мл/(мин-кг) и достигает уровня взрослого человека (14 мл/мин-кг) через 7 нед после родов [Gladtke Е., 1981].
Это определяет возможность задержки экскреции некоторых лекарственных средств, выводящихся преимущественно почками (бензилпенициллина и его производных и др.).
В настоящее время предпринимаются отдельные попытки определить концентрацию лекарственных средств в сыворотке крови плода. Так, D. F. Andersson и соавт. (1980) предложили это сделать расчетным методом при условии, если известен объем распределения лекарственного препарата у плода, плацентарный клиренс и клиренс из организма плода. Таким образом, фармакокинетика лекарственных средств в организме плода и новорожденного качественно и количественно отличается от их всасывания, распределения, метаболизма и экскреции в организме беременной.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий
SQL - 47 | 0,162 сек. | 12.51 МБ