Фармакокинетика лекарственных препаратов в организме плода-3

На биотрансформацию лекарственных веществ в организме плода существенное влияние оказывают эндокринные факторы и факторы внешней среды. Определенная роль принадлежит также активности различных ферментных систем плода, зависящей от сроков антенатального развития. Печень плода человека содержит ферменты, окисляющие лекарственные средства уже на 12—14-й неделе беременности. Компоненты микросомальной цепи транспорта электронов (цитохрома Р-450) составляют в печени плода 20—80% от уровня взрослых. Эта система способна окислять лекарственные вещества и эндогенные субстраты in vitro [Rane A., Tomson G., 1980; Pelkonen O., 1983]. Гладкий эндоплазматический ретикулум гепатоцитов, в котором сосредоточено большинство ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, начинает функционировать еще до середины беременности, и поэтому субстратный метаболизм в печени плода для многих лекарственных средств может быть выявлен в ранние сроки беременности [Birkett D. J., Grygiel J. Л., 1981]. Способность к метаболизму лекарственных средств в печени плода, в частности к их окислению, проявляется в конце периода эмбриогенеза (на б—7-й неделях беременности; постоянного уровня она достигает на 12—14-й неделях беременности). В печени плода каждый компонент микросомальной цепи транспорта электронов цитохрома Р-450 содержится в пределах 1/5—4/5 от уровня, наблюдающегося у взрослых людей, и каждый из них является активным при окислении как экзогенных (в том числе лекарственных), так и эндогенных субстратов [Rollins D. Е. et al., 1979].
Активность электронов цитохрома Р-450 монооксигеназы и N-АДРН-цитохром-С-редуктазы в печени плода ниже, чем у взрослых [Rosen Т., Schimmel М. S., 1983]. Ткани печени плода могут осуществлять многие метаболические функции по отношению к лекарственным средствам, включая окисление, восстановление и реакцию конъюгации с различными стероидоподобными соединениями.
Интересен тот факт,- что различные пути конъюгации лекарственных средств могут изменяться в период внутриутробного развития. Это подтверждают данные, полученные A. Rane, G. Tomson (1980), свидетельствующие о том, что в изолированных гепатоцитах плода человека содержатся ферменты, способные осуществлять конъюгацию ацетаминофена с глутатионом (что демонстрирует окислительный метаболизм) и с серной кислотой. В то же время отсутствуют ферменты, способные осуществлять взаимодействие с глюкуроновой кислотой. У взрослых данный препарат преимущественно метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Превалирование у плода сульфатной конъюгации объясняется, вероятно, гормональными изменениями в пренатальном периоде [Rane A., Tomson G., 1980].
Однако метаболизм ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, с учетом системы цитохрома Р-450 лимитирован. Конъюгация с глюкуроновой кислотой является низкой или вообще отсутствует. В то же время конъюгация с глицином и с серной кислотой развита хорошо. По-видимому, эти реакции являются специфическими для эндогенных субстратов внутриутробного развития плода, но не для лекарственных средств. Экзогенные субстраты с высокой степенью сродства блокируют центры окисления — восстановления и конъюгации ксенобиотиков.
Вместе с тем следует подчеркнуть низкую метаболическую активность печени плода в отношении ряда лекарственных средств, причем эта особенность сохраняется и в постнатальный период жизни ребенка. Так, установлена низкая способность печени плода к окислению антидиабетических сульфаниламидов, низкая активность глюкуронилтрансферазы (метаболизм левомицетина и др.), ацетилаз (метаболизм сульфаниламидов, изониазида и др.). Низкая степень конъюгации с глюкуроновой кислотой, обеспечивающей гидрофильность лекарственных средств и их выведение с мочой, характерна для первых 2 мес жизни ребенка. Например, период полуэлиминации толбутамида составляет от 4 до 8 ч у взрослого человека и до 40 ч у ребенка в возрасте 1 мес [Kaemmerle А. Р., 1980].

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий
SQL - 45 | 0,122 сек. | 11.84 МБ